Редкие гены повышают риск СДВГ в 15 раз: неожиданная генетика невнимательности

Редкие мутации в трёх конкретных генах могут серьёзно нарушать связь между нейронами, увеличивая вероятность развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — об этом сообщает исследование, опубликованное в журнале Nature. Впервые исследователи смогли показать, что именно уникальные сбои в работе клеточной связи нервных клеток, а не просто общие генетические особенности, лежат в основе заболевания. Более того, наличие таких мутаций напрямую связано с образовательным и социально-экономическим положением человека.

СДВГ — это распространённое нейроразвитийное расстройство, встречающееся у большого числа людей по всему миру. Уже известно, что оно часто передаётся по наследству. До сих пор большинство учёных фокусировались на распространённых генетических изменениях, которые у каждого работают "по мелочи". Однако эти варианты не дают полной картины, и было непонятно, какую роль играют редкие, но мощные мутации.

Международная команда, включая исследователей из Орхусского университета в Дании и Института Броуда (MIT и Гарвард), провела широкомасштабный генетический анализ, чтобы ответить на этот вопрос. Главные авторы Дитте Демонтис, Джинджи Дуань и Андерс Бёрглум секвенировали экзомы — «рабочие» участки генома — почти 9 000 человек с диагнозом СДВГ и 54 000 без него. Такой подход позволяет выявить именно те генетические ошибки, которые влияют на работу белков.

В результате у людей с СДВГ чаще обнаруживались редкие мутации в трёх генах: MAP1A, ANO8 и ANK2. Их наличие повышает риск заболеть в 15 раз — это куда серьёзнее, чем любой из «обычных» генетических вариантов. Учёные выяснили, что эти гены наиболее активны в человеческом мозге ещё на этапе внутриутробного развития и продолжают играть важную роль и после рождения.

Мутации поражают дофаминовые и ГАМК-эргические нейроны. Первые отвечают за мотивацию и концентрацию, вторые — за торможение нервных процессов (что мешает мозгу "перегреваться"). Исследователи вырастили человеческие нейроны из стволовых клеток, чтобы понять — белки, которые кодируют указанные гены, плотно входят в сеть клеточного взаимодействия и критичны для её работы. Эти же сети задействованы и при аутизме, и шизофрении.

Ген MAP1A управляет микротрубочками — "строительными лесами" клетки. ANK2 и ANO8 помогают ионам кальция проходить через клеточную мембрану — если этот процесс нарушен, сигнал между нейронами искажается. Клетки становятся менее устойчивыми, а коммуникация — хаотичной.

Учёные связали генетические данные с социальными показателями в Дании. Люди с редкими мутациями учились хуже, чаще получали пособия, оставались без работы или выходили на пенсию раньше срока — шансы оказаться в такой группе превышали показатели обычного населения в 5–7 раз. Даже если не считать людей с интеллектуальной недостаточностью, этот эффект оставался.

Для каждой редкой опасной мутации у взрослого с СДВГ средний уровень IQ был ниже на 2,25 балла. Риски проявляются как "слоёный пирог": у одного человека и обычные, и редкие мутации складываются — итоговое воздействие усиливается.

Авторы отмечают, что найденные гены — лишь верхушка айсберга. Большинство случаев СДВГ по-прежнему объясняется совокупностью множества мелких генетических изменений. Но для фундаментальных исследований эти крупные находки дают "ниточку" для поиска новых медикаментов: возможно, в будущем получится лечить саму причину болезни, а не просто её проявления.