Антиоксидант зелёного чая и витамин B3: перспективы в борьбе с клеточным спадом при болезни Альцгеймера

Исследователи из Калифорнийского университета в Ирвайне обнаружили перспективный способ борьбы с признаками старения мозга и болезнью Альцгеймера — с помощью натуральных веществ. В журнале GeroScience они опубликовали данные о том, что комбинация никотинамида (одной из форм витамина B3) и антиоксиданта, найденного в зелёном чае (EGCG), помогает восстанавливать уровень важной энергетической молекулы в нейронах и активирует процесс «уборки мусора» — то есть удаляет токсичный белковый налёт из клеток.

В центре исследования — молекула гуанозинтрифосфат (GTP), ключевая для энергообеспечения работы нейронов: транспортировки и удаления повреждённых белков. Известно, что у пожилых людей энергетический запас клеток уменьшается, включая и GTP, но раньше основное внимание уделялось другой молекуле — ATP.

Учёные предположили: снижение GTP может быть недооценённой, но важной причиной развития болезни Альцгеймера. Ведь именно GTP питает процесс аутофагии — утилизации старого и вредного в клетках, включая опасный для мозга белок амилоид-бета. Поэтому команда решила проверить, можно ли улучшить аутофагию и уменьшить ухудшение состояния, просто восстановив уровень GTP в стареющих нейронах.

Грегори Дж. Брюэр, биомедицинский инженер из Калифорнийского университета, объясняет: «Возраст — главный риск болезни Альцгеймера. Мы научились измерять особую энергию в мозговых клетках — GTP. У мышей с возрастом её становится меньше. Мы решили увеличить этот уровень при помощи никотинамида, который весьма безопасен». Одновременно с этим в теле с годами накапливаются окисленные ДНК, липиды и белки — словно ржавеющий металл. У Альцгеймера это особенно заметно. Потому и был добавлен EGCG — тот самый антиоксидант из зелёного чая.

Для проверки гипотезы были использованы нейроны, выращенные из классической мышиной модели болезни Альцгеймера 3xTg-AD. Эти мыши несут человеческие гены, связанные с болезнью, и демонстрируют характерные её признаки, например, агрегацию амилоид-бета. Контролем служили нейроны обычных «здоровых» мышей. Из разных возрастных групп (молодые — 2-6 месяцев, средние — 8-11, старые — 17-28) учёные отслеживали изменения GTP.

С помощью высокоточного биосенсора GEVAL учёные измеряли свободный и связанный GTP в живых нейронах. Их выводы: с возрастом количество GTP падало у всех мышей, но у больных Альцгеймером снижение было резким и начиналось раньше. У здоровых нейронов свободный GTP немного рос в среднем возрасте и снижался с возрастом. У нейронов с Альцгеймером — сильное падение уже к среднему возрасту.

В молодых клетках GTP концентрировался в митохондриях — энергетических «станциях» клетки. В старых, особенно с болезнью, уровень GTP там резко падал и он застревал в странных пузырьках, что намекает на разлад в процессах типа аутофагии и эндоцитоза (переваривания мусора и завоза питательных веществ).

Учёные дали старым нейронам комбинацию никотинамида и EGCG. Никотинамид помогает поднять NAD+ (тоже вовлечён в энергообеспечение), EGCG активирует белок Nrf2 — он регулирует защиту от окисления и баланс клеточных стрессов. В теории оба вещества должны поддерживать энергообеспечение клетки и её антиоксидантную защиту.

После всего 16 часов обработки уровень GTP у старых нейронов оказался почти как у молодых, а количество аномальных пузырьков с GTP заметно снизилось — работа была восстановлена. Активизировались также белки Rab7 и Arl8b, отвечающие за транспортировку клеточного мусора к «переварящим» его лизосомам.

В нейронах с болезнью Альцгеймера комплекс никотинамид + EGCG уменьшал скопления амилоид-бета и снижал повреждение белков (например, по маркеру нитрации тирозина). Другими словами, жизнь клетки не только становилась энергичнее, но и чище.

Грегори Брюэр подчёркивает: «Я не ожидал, что такой тандем подействует так мощно — амилоид как будто исчезал». Для проверки активации клеточных механизмов учёные посмотрели за движением Nrf2: после обработки он быстро перемещался в ядро и запускал синтез антиоксидантных белков (в частности, NQO1), причём происходило это в течение 30 минут — реакция очень быстрая.

Также учёные обнаружили, что при блокировке аутофагии GTP накапливается, так как его перестаёт тратить клетка. А если, наоборот, стимулировать аутофагию (например, рапамицином), GTP быстро уходит, особенно у здоровых мышей. Это подтверждает: когда нейронам не хватает энергии, аутофагия не справляется, и вредный белок накапливается, а мусор — не уходит.

Интересно ещё одно: в старых нейронах с Альцгеймером становилось больше белков Rab7 и Arl8b, маркеров переполненности пузырьков. Комбинированное лечение снижало этот перегруз.

Наконец, нейроны старых мышей с болезнью Альцгеймера после такого лечения выживали почти на четверть чаще. Получается, восстановление GTP не только очищает клетки, но и поддерживает их в целом здоровыми.

Однако Брюэр предупреждает: всё это пока только опыты на мышиных нейронах в лабораторных условиях — в реальном мозге, где есть и сосуды, и иммунные клетки, результат может отличаться. Да и если пить никотинамид или EGCG в виде таблеток — в крови вещества быстро разрушаются, до мозга почти не доходят. Нужны новые способы доставки вещества к мозгу, а также повторные опыты уже на человеческих нейронах и в живых организмах.

Само исследование называется «Лечение возрастного снижения уровней GTP восстанавливает эндоцитоз и аутофагию» и выполнено R.A. Santana, J.M. McWhirt, G.J. Brewer.