Биологический секрет: почему женщины страдают от Альцгеймера сильнее?

Недавно ученые пролили свет на давнюю загадку: почему женщины страдают от болезни Альцгеймера чаще и тяжелее, чем мужчины. Исследование, опубликованное в журнале Biology of Sex Differences (Биология половых различий), показало: у женщин активизируется семейство сигнальных белков — так называемых костных морфогенетических белков (BMP), которые буквально тормозят образование новых нейронов. Иными словами, женский мозг сам себе ставит палки в колеса, когда речь идёт о регенерации клеток на фоне болезни. Окольцовывать этот биологический тормозчики — возможно, новый путь к лечению Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера, страшное слово почти для любой семьи, поражает примерно 7 миллионов человек только в США, из них две трети — женщины. Нет, не только потому, что женщины живут дольше. Биология тут куда капризнее, чем календарь.

Долгое время причины различий искали как иголку в стоге сена. Команда исследователей из Университета Васэда и Центра изучения мозга RIKEN в Японии, вдохновлённая странностями гиппокампа — зоны мозга, отвечающей за память — решила посмотреть, в чём же половой секрет. Гиппокамп — редкое место, где даже взрослый мозг может выращивать новых нейронов (процесс этот зовётся нейрогенезом). При Альцгеймере всё летит к чертям: замена или ремонт нейронных связей почти не идёт.

Ранее подозрения падали на белки BMP, которые важны для "архитектуры" тела на стадии эмбриона, но стареющему мозгу оказываются врагами. Их избыточное количество обнаруживали в мозгах пациентов с Альцгеймером, где они буквально тормозят образование новых клеток.

Японцам стало интересно: эти самые BMP ведут себя одинаково у мужчин и женщин? Для этого они использовали современную мышиную модель болезни — APPNL-G-F, где чужеродный белок не искусственно наращивается, а вырабатывается естественно, устойчиво имитируя развёртывание патологии.

Анализ гиппокампа мышей показал: у самок-моделей болезнь Альцгеймера количество определённых BMP — namely BMP4, BMP6 и BMP7 — зашкаливало по сравнению и с самцами, и со здоровыми. Одновременно у самок резко проседали маркеры роста новых клеток (PCNA, DCX) — то есть нейроны у них росли куда хуже. Чем больше BMP, тем хуже регенерация — зависимость прямая.

Чтобы проверить, что дело именно в BMP, исследователи кололи самкам препарат LDN193189, который блокирует эти белки. После трёх недель нервные стволовые клетки начали делиться куда бодрее, нейрогенез восстановился почти до нормы. Явно, что именно эти белки — главные тормоза.

Но откуда такая асимметрия? Тут учёные вспомнили об эстрогене — главном женском гормоне. Добавив эстрадиол (форма эстрогена) к культуре нервных клеток, они увидели: выброс BMP6 и регулятора TFAP2B подскакивает. Обычно эстроген считают защитником для нервной системы, но тут он, видимо, играет двойную игру и активизирует врага — BMP.

Была и проверка на травмах: когда здоровым мышам вкалывали амилоид-бета напрямую (имитируя острое повреждение мозга), разницы между полами не было. То есть половая разница — дело именно хронических, а не острых процессов, завязанных на гормоны.

Уточнение: вся работа выполнена на мышах. Модель близка, но не идентична людям: у женщин после менопаузы эстроген падает, а болезнь развернётся именно в это время. Тут может играть роль не столько уровень гормона, сколько сломанный путь его действия.

В следующем этапе предстоит проверить, насколько "новые" нейроны долго выживают и влияют ли на память. Также не изучали напрямую, как влияет вмешательство на амилоидные бляшки.

Несмотря на все ограничения, результаты открывают новые варианты терапии: если научиться блокировать избыточные BMP, можно помочь мозгу дольше сохранять свежесть даже у женщин с Альцгеймером. А заодно исследование важное напоминание: учитывать половые различия стоит всегда — болезнь одного и того же названия может идти у мужчин и женщин совершенно "с разными песнями".