Антидепрессант против опухоли: пароксетин усилил вирусную терапию глиобластомы у мышей

Учёные из Mayo Clinic сообщили, что распространённый антидепрессант пароксетин усилил действие экспериментальной терапии агрессивной опухоли мозга у мышей. Результаты опубликованы в журнале Molecular Therapy: Oncology. Важно: речь идёт о доклиническом исследовании, а не о доказанном лечении для людей.

Глиобластома — наиболее распространённая и одна из самых агрессивных первичных опухолей мозга у взрослых. Её трудно лечить не только из-за расположения, но и потому, что опухоль подавляет иммунную систему. Один из механизмов защиты связан с лимфоцитами — белыми кровяными клетками, которые должны перемещаться из костного мозга в кровь, а затем к опухоли.

В норме рецептор S1P1 на поверхности лимфоцита работает как своеобразный пропуск, помогающий клетке покинуть костный мозг. При глиобластоме этот рецептор втягивается внутрь клетки. Главную роль в этом процессе играет фермент GRK-2: «пропуск» исчезает с поверхности, и иммунные клетки оказываются запертыми в костном мозге.

Исследовательская группа под руководством Evanthia Galanis ранее разработала безопасную модифицированную версию вируса кори. Она предназначена для заражения и уничтожения опухолевых клеток. Вирус также снабдили бактериальным белком, который должен активировать иммунный ответ, и объединили с ингибиторами иммунных контрольных точек — препаратами, снимающими торможение с иммунных клеток.

Затем учёные добавили пароксетин — препарат из группы СИОЗС, обычно применяемый при депрессии. Предыдущие исследования показали, что он способен блокировать GRK-2. Гипотеза была простой: если фермент перестанет прятать S1P1, лимфоциты смогут выйти из костного мозга и присоединиться к атаке на опухоль.

Сначала пароксетин проверили на клетках глиобластомы человека и мыши в лаборатории. Очень высокие концентрации убивали опухолевые клетки напрямую, однако дозы, сопоставимые с безопасными для людей, заметного самостоятельного противоопухолевого эффекта не показали. При этом препарат не помешал вирусу заражать и уничтожать раковые клетки.

Затем исследователи ввели клетки глиобластомы в мозг здоровых мышей и сравнили их с животными без опухоли. У мышей с опухолью оказалось меньше иммунных клеток в крови, а на лимфоцитах костного мозга было меньше рецепторов S1P1.

Животных разделили на группы. Одни получали модифицированный вирус и ингибиторы контрольных точек, другие — ту же комбинацию плюс ежедневный пароксетин. В группе с антидепрессантом на поверхности иммунных клеток было больше S1P1, а доля лимфоцитов в крови оказалась выше. Сам по себе пароксетин без ингибиторов не дал такого устойчивого результата.

Иммунные клетки в полной комбинации были не просто многочисленнее, но и активнее. В крови, селезёнке и тимусе у них выявляли больше маркеров активации и меньше маркеров истощения. Это указывало на более длительную атаку иммунной системы на опухоль.

Разница отразилась на выживаемости. Вирусная терапия вместе с иммунотерапией обеспечила 40% долгосрочной выживаемости мышей — они переживали 60 дней после имплантации опухоли. Добавление пароксетина повысило показатель до 65%. Выжившие животные смогли противостоять повторному введению опухолевых клеток, что указывает на сформировавшуюся иммунную память.

Исследователи также проверяли безопасность: следили за весом, признаками неврологических нарушений и уровнем воспалительных белков в крови. Нежелательных явлений не обнаружили, а мыши из всех групп набирали вес примерно одинаково.

Однако превращать этот результат в рекламу «антидепрессанта от рака» пока рано. Исследование проведено только на мышах и на одном штамме глиобластомы. Иммунная система грызунов отличается от человеческой, а успешные эксперименты на животных нередко не подтверждаются в клинических испытаниях.

Кроме того, дозировки для мышей нельзя автоматически переносить на пациентов. Пароксетин влияет на уровень серотонина в мозге, поэтому его применение в противоопухолевой схеме потребовало бы строгого медицинского контроля. Сначала нужно проверить комбинацию на других моделях, определить безопасные дозы и лишь затем решать вопрос о клинических испытаниях. Авторы работы — Georgios M. Stergiopoulos, Susanna C. Concilio, Kim B. Viker, Susan M. Clark, Steven I. Robinson и Evanthia Galanis.